Возможности фармакотерапии Актовегином при диабетической полинейропатии :: Полинейропатия яворская
Главная
 
Мой сайтВоскресенье, 04.12.2016, 00:46



Приветствую Вас Гость | RSS
Главная
Меню сайта

Мини-чат
200

Наш опрос
Оцените мой сайт
Всего ответов: 0

Статистика

Онлайн всего: 1
Гостей: 1
Пользователей: 0

Главная » 2014 » Январь » 12 » Возможности фармакотерапии Актовегином при диабетической полинейропатии :: Полинейропатия яворская
12:28

Возможности фармакотерапии Актовегином при диабетической полинейропатии :: Полинейропатия яворская





Возможности фармакотерапии Актовегином при диабетической полинейропатии

1430

Аметов А.С., Солуянова Т.Н.

Драматичность проблем, связанных с сахарным диабетом (СД), заключается в динамическом увеличении заболеваемости, особенно за последние 30 лет. Каждые 10–15 лет число больных СД удваивается. Сейчас во всем мире насчитывается 150 млн человек с СД, к 2025 г., согласно мнению экспертов, это число увеличится до 300 м. Расчеты показывают, что в случае увеличения средней продолжительности жизни до 80 лет количество этих пациентов превысит 17% населения.
Давно известно, что СД приводит к ранней инвалидизации и летальности в связи с поздними сосудистыми осложнениями диабета, в числе которых — микроангиопатии (ретинопатия и нефропатия), макроангиопатии (инфаркт миокарда, инсульт, гангрена нижних конечностей), нейропатии [16]. Диабетическая полинейропатия (ДПН) является одним из серьезных осложнений СД и встречается у трети больных. Наиболее тяжелые проявления дистальной ДПН приводят к развитию язвенных поражений нижних конечностей, а автономной диабетической нейропатии – к высокой смертности пациентов. Более 40% всех не обусловленных травмой ампутаций нижних конечностей проводятся в связи с синдромом диабетической стопы и гангреной нижних конечностей [7]. Многочисленными исследованиями показано, что уже в начале манифестации СД у 3,5–6,1% пациентов имеются признаки диабетической нейропатии, а при использовании электрофизиологических методов диагностики частота обнаружения нарушения функций периферических нервов увеличивается до 100% [4].
Патогенез ДПН сложен и представлен рядом факторов. Пусковым моментом в развитии ДПН является гипергликемия, которая запускает целый «каскад» патологических процессов. В условиях гипергликемии альдозоредуктаза способствует повышению уровня сорбитола и фруктозы в нервной ткани, где захват глюкозы не зависит от инсулина. В результате активации полиолового шунта с повышением синтеза сорбитола истощаются запасы внутриклеточной NADPH и миоинозитола. Повреждающее воздействие осуществляется внутриклеточными осмотическими изменениями за счет конкуренции с глюкозой в синтезе миоинозитола [12,13]. Также снижается активность протеинкиназы С, участвующей в синтезе NO. В результате уменьшения образования NO происходят снижение интраневрального кровотока и замедление скорости распространения возбуждения (СРВ) по нервному волокну. Кроме того, гликозилированные белки могут самоокисляться, что еще более повышает степень «окислительного стресса». Также значительная роль отводится микроциркуляторным нарушениям и образованию продуктов ферментативного и неферментативного гликозилирования белков, в результате чего происходит избыточное накопление свободных радикалов и резкое снижение активности антиоксидантных систем, что приводит к усугублению оксидативного стресса [11,14].
На основе результатов изучения патогенетических механизмов развития ДПН, разрабатываются терапевтические подходы [3,4], направленные на патофизиологические основы заболевания. Так, для лечения диабетической дистальной полинейропатии успешно применяется Актовегин, активирующий обмен веществ в тканях, улучшающий трофику и стимулирующий процесс регенерации. Актовегин увеличивает потребление и поглощение кислорода, активирует ферменты окислительного фосфорилирования, повышает активность кислой фосфатазы и лизосомальной активности клетки, а также активность щелочной фосфатазы, ускоряет синтез углеводов и белков, распад продуктов анаэробного гликолиза, лактата и –гидроксибутирата, что нормализует внутриклеточный рН, оказывает инсулиноподобное действие, стимулируя пируватдегидрогеназу, транспорт и окисление глюкозы. Воздействие Актовегина стимулирует системное противоишемическое действие, устраняется гипоперфузия органов без отрицательного влияния на системную гемодинамику.
Эффекты Актовегина наиболее выражены при гипок­сическом характере повреждения тканей, т.к. препарат увеличивает кислородный энергообмен в клетках всех органов, находящихся в состоянии метаболической недостаточности.
Исследования ферментативной активности Актове­гина показали, что препарат обладает высокой супероксиддисмутазной активностью. В состав препарата входит медь, активирующая фермент супероксиддисмутазу, которая наряду с каталазой является ключевым ферментом антиокислительной защиты клеток и таким образом обеспечивает антиоксидантные свойства препарата [2].
С 1980–х гг. ведутся исследования по изучению влияния Актовегина в отношении клинических проявлений ДПН.
Еще в 1984 г. Poremba и Krott оценивали эффективность высоких доз Актовегина [10]. 18 пациентам с СД 1–го типа и ДПН в течение 30 дней в/в капельно вводили по 250 мл 20%–ного раствора в сутки. По окончании лечения у большинства больных отмечены улучшение чувствительности, исчезновение парестезий и положительная динамика некоторых электрофизиологических параметров.
В исследовании, проведенном позднее В.А. Явор­ской и соавт., Актовегин вводили в/в капельно 24 пациентам, более 10 лет страдающим СД, осложненным периферической формой ДПН, в течение 10 дней по 10 мл, затем еще 10 дней по 5 мл (в 200 мл физиологического раствора) [6]. При обследовании у этих больных выявлялись симметричные чувствительные нарушения, преимущественно в дистальных отделах ног, в виде болей, парестезий, усиливающихся ночью, в 23% случаев – снижение всех видов чувствительности. Также имелось уменьшение, а в 37% случаев и отсутствие коленных и ахилловых рефлексов. Электромиографические исследования показали патологические изменения амплитуды М–ответа и некоторое замедление СРВ.
При исследовании периферического кровотока у 75% больных наблюдалось повышение сосудистого тонуса и снижение пульсового кровенаполнения.
На фоне лечения Актовегином на 10–е сут. у всех больных отмечалось значительное субъективное улучшение в виде уменьшения болевого синдрома. Объективно у 42% пациентов улучшилась чувствительность в проксимальных отделах, у 52% больных отмечалось оживление сухожильных рефлексов. После проведенного лечения на 21–22–й дни при исследовании двигательных волокон отмечено увеличение амплитуды М–ответа по малоберцовым нервам в мышцах стоп, по большеберцовому и срединному нервам, а также увеличение СРВ. По данным реовазографии, после проведенной терапии у 70% больных были отмечены позитивные сдвиги в виде увеличения реовазографического индекса. У пациентов с дистоническими нарушениями наблюдалась нормализация реовазограммы в результате оптимизации вегетативной регуляции сосудистого тонуса.
Эффективность и безопасность применения Актовегина также оценивались Jansen W. и Beck E. в двойном слепом плацебо–контролируемом исследовании, включавшем 70 пациентов с ДПН в возрасте от 62 лет до 81 года [8], болеющих СД в течение нескольких лет, имеющих клинические симптомы полинейропатии и патологически сниженную СРВ по нервам (менее 40 м/с). Больные основной группы перорально получали 600 мг Актовегина 3 раза/сут. в течение 24 нед.
Контроль курса терапии основывался на клинических, неврологических показателях (с использованием метода психометрического тестирования) и лабораторных показателях. Параметры исследования контролировались в начале терапии и через 4, 8, 16 и 24 нед. от начала лечения.
Общее функциональное состояние периферической нервной системы оценивалось по степени выраженности сухожильного ахиллова и коленного рефлексов (отсутствует – сомнителен – умеренный – сильный). Вибрационная чувствительность определялась при помощи камертона. Боль оценивалась по развернутой шкале, начинавшейся от 0 («боли нет») и заканчивавшейся 100 баллами («максимальная боль»). Как показатель периферической циркуляции использовалось расстояние, которое пациент был в состоянии пройти пешком без боли, не останавливаясь, в темпе, выбранном им самим. При ЭМГ–исследовании оценивали скорость проведения возбуждения по нервам. Пациенты оценивали свое эмоциональное состояние при помощи шкалы настроения (Bf–S).
После терапии отчетливо возросла СРВ по нервам к 16–й нед. терапии. Отмечено увеличение расстояния, которое пациент в состоянии пройти пешком без остановки, к 24–й нед. лечения, а также уменьшились болевые ощущения к окончанию исследования. Улучшилось общее самочувствие, оцениваемое по шкале настроения. Различия в эффекте по сравнению с плацебо достигали высокой степени достоверности. Терапевтический эффект Актовегина в отношении большинства симптомов стал отчетливым на 8–й нед. лечения. У 6 пациентов оказалось возможным уменьшить дозировку препарата до 400 мг 3 раза/сут. Оптимальное действие Актовегина наблюдалось на 16–й нед. лечения, и снижение дозы стало возможным еще у 7 пациентов.
Переносимость Актовегина была оценена как «хорошая». Не было отмечено опосредованных изменений в биохимических параметрах функции печени, липидном спектре и уровне сахара в крови.
Результаты этой работы согласуются с данными упомянутого выше открытого исследования, в котором инфузии Актовегина также способствовали уменьшению проявлений диабетической полинейропатии. Поскольку ДПН относится преимущественно к демиелинизирующему типу, выдвигается гипотеза, что Актовегин воздействует на патологические изменения метаболизма миелина [9]. Тем не менее подтверждение этой гипотезы возможно только при получении биопсии нервов.
В 2005 г. Строковым И.А. и соавт. в рамках одноцентрового исследования проводилась оценка эффективности и безопасности Актовегина у больных СД 2–го типа с ДПН. 30 пациентов получали Актовегин в дозе 400 мг/сут. (10,0 мл Актовегина в 200,0 мл физиологического раствора) в течение 15 дней [1]. Обследование больных проводилось до начала и на 16–й день лечения Актовегином. У обследованной группы больных выявлено исходное увеличение перекисного окисления липидов в сыворотке и мембранах эритроцитов. Назначение Актовегина привело к достоверному уменьшению содержания малонового диальдегида как в сыворотке, так и мембранах эритроцитов (p<0,01). Субъективные неприятные ощущения больных, обусловленные ДПН (боль, жжение, парестезии, онемение), по общей шкале симптомов (ОШС) (значение до начала лечения – 7,79±0,85 балла) достоверно уменьшались к 15–му дню лечения (3,32±1,32 балла, р<0,01). Динамика объективных симптомов по шкале NIS–LL в виде уменьшения нарушений чувствительности и оживления или появления сухожильных рефлексов была достоверной к 15–му дню лечения (в начале лечения – 8,46±2,16 балла, на 15–й день – 5,32±1,48 балла, р<0,05). Компьютерная капилляроскопия ногтевого ложа показала, что исходно у больных имеются выраженные нарушения микроциркуляции в виде обедненности капиллярного рисунка, замедленности кровотока, увеличения зоны перикапиллярного отека, наличия сладж–феномена. Боль­шинство исследованных характеристик капиллярного кровотока существенно улучшились на фоне лечения Актовегином. Побочных эффектов выявлено не было.
ДПН значительно снижает качество жизни больных и является одним из основных факторов риска развития синдрома диабетической стопы, который возникает у 80% больных СД спустя 15–20 лет после начала болезни. На кафедре госпитальной хирургии РГМУ проведены исследования по включению Актовегина в комплексную терапию синдрома диабетической стопы. Были выявлены снижение среднесуточного уровня гликемии с первых суток применения Акто­вегина и, как следствие, снижение суточной потребности в инсулине. Отмечена быстрая ликвидация болевого синдрома (на 2–3–и сут.), усиление процессов грануляции и эпителизации ран, их заживление в среднем на 7–8–е сут. Актовегин применялся в/в капельно по 1000 мг/сут. в течение 10 дней [5].
Таким образом, положительный клинический опыт применения Актовегина при лечении диабетической полинейропатии, но ограниченное количество исследований с небольшим числом пациентов создали предпосылки для проведения многоцентрового двойного слепого плацебо–контролируемого рандомизированного исследования по оценке эффективности и безопасности применения Актовегина у пациентов с СД 2–го типа и клинически выраженной диабетической полинейропатией. В исследование было включено 567 пациентов с СД 2–го типа. Оценивалась эффективность и безопасность лечения с использованием внутривенных инфузий Актовегина с последующим переходом на пероральный прием [15]. Критериями включения в исследование являлись: возраст от 18 до 65 лет, СД 2–го типа в соответствии с критерием Американской диабетической ассоциации, подтверждение симптоматической ДПН (т.е. показатель ОШС 6, показатель NIS–LL 2, ПВВ 30 вольт и пальпируемый пульс на задней большеберцовой артерии и дорсальной артерии ступни), уровень НвA1C<10%, стабильная дозировка трициклических антидепрессантов, противосудорожных препаратов, мексилетина либо нейролептических средств у пациентов, получающих данные препараты для лечения нейропатической боли в течение последнего месяца, приемлемый метод контрацепции у пациенток репродуктивного возраста, отрицательный тест на беременность перед приемом первой дозы испытуемого препарата.
Критерии исключения содержали: аллергию на Актовегин либо схожие препараты в анамнезе; асимметричную нейропатию туловища либо проксимальных нижних конечностей; язвы стопы либо инфекцию, тяжелую форму сердечной недостаточности, отек легких, олигурию, анурию либо генерализованный отек; полинейропатию, причиной которой не является СД; госпитализацию по причине ДПН в течение предыдущего месяца; предшествующий прием таких лекарственных препаратов, как изониазид, нитрофурантоин, винкристин и фентоин; прием церебролизина, –липоевой кислоты, опиатов, имеющееся и/или предшествующее хроническое злоупотребление алкоголем; уровень креатинина в сыворотке >120 мкмоль/л.
Лечение состояло из 20 в/в инфузий Актовегина (2000 мг/сут.) (n=281) или плацебо (n=286) 1 раз/сут. с последующим переходом на прием трех таблеток Актовегина (1800 мг/сут.) или плацебо 3 раза/сут. на протяжении 140 дней. В качестве оценки результатов использовали ОШС, включающую исследование по интенсивности и частоте возникновения колющей боли, чувства жжения, парестезий, онемения; а также порог восприятия вибрации (ПВВ), шкалы нейропатических нарушений нижних конечностей (NIS–LL) и качества жизни (опросник SF–36).
Согласно рекомендациям, положительные нейропатические симптомы нарушения чувствительности служат важными показателями в контролируемых клинических исcледованиях ДПН, поскольку именно данные проявления составляют жалобы больных и являются причиной обращения за медицинской помощью. Таким образом, положительные симптомы нарушения чувствительности, измеренные по ОШС, представляют собой наиболее значимые клинические проявления для больных СД с периферической ДПН с болевым синдромом, нарушающие повседневную активность и снижающие качество жизни.
Литературные данные свидетельствуют о том, что исследование ПВВ может выступать в роли клинического показателя для прогноза формирования изъязвления стопы у пациентов с СД с ДПН. ПВВ измеряли с помощью биотензиометра (Bio–Medical Instrument Company, Ньюбери, Огайо, США) на обеих стопах в пяти точках: медиальная лодыжка, медиальная головка первой плюсневой кости, верхушка большого пальца, латеральная головка пятой плюсневой кости и бугристость пятой плюсневой кости. Баллы пяти измерений усредняли для каждой стопы. ОШС и ПВВ оценивали на скрининге, через 5–ю, 10–ю, 15–ю и 20–ю инфузию, а также каждые 4 нед. (±5 дней) во время периода перорального лечения.
В данном исследовании начальное значение ПВВ составляло приблизительно 20В, что соответствует группе со средней степенью риска.
NIS–LL была выбрана как признанная шкала для количественной оценки нейрологических функций при ДПН, оценивающая вибрационную, тактильную виды чувствительности, коленный и ахиллов рефлексы, а также мышечную силу. Качество жизни оценивали с помощью опросника SF–36, во второй редакции, утвержденной в переводе на язык места проведения исследования. Данный опросник является в достаточной степени апробированной шкалой, отражающей многоплановое понятие здоровья, оценивающей полный комплекс аспектов здоровья, включая самочувствие и собственную оценку уровня здоровья пациентом.
Так, были применены высокоинформативные клинические методы и статистические подходы (ковариационный анализ ANCOVA). Исследование обладало достаточной статистической мощностью (90%) для выявления клинически значимого эффекта лечения Актовегином при сравнении с плацебо.
При оценке результатов наблюдалось достоверное улучшение показателя ОШС при применении Актовегина в сравнении с плацебо (–0,56 балла, p=0,0003) и при сравнении исходных показателей и результатов после 160 дней лечения (–0,86 балла, p<0,0001). Значение ПВВ при применении Актовегина снизилось более, чем на 3% по сравнению с плацебо (p=0,084) и более чем на 5% при сравнении результатов лечения в течение 160 дней с исходным уровнем (p=0,017). Показатели расстройства чувствительности по NIS–LL при применении Актовегина достоверно улучшились при сравнении с плацебо после 160 дней лечения (–0,25 балла, p=0,021), также как и показатели психического самочувствия по опроснику SF–36 (р=0,027). Через 160 дней уровень A1C снизился на –0,15±1,48% в группе Актовегина и увеличился на 0,10±1,65% в группе плацебо (р=0,04). Уровень глюкозы натощак снизился от исходной точки до окончания исследования на –0,40±2,66 ммоль/л в группе Актовегина и на –0,18±2,51 ммоль/л в группе плацебо (р=0,19 между группами). Различий между группами в возникновении нежелательных явлений не выявлено.
Таким образом, данное многоцентровое широкомасштабное исследование показало, что лечение Актовегином повышает качество жизни у пациентов с СД, страдающих ДПН, а также безопасно и эффективно уменьшает выраженность нейропатических симптомов и достоверно улучшает порог вибрационной чувствительности, тем самым значительно снижая риск развития язвенных поражений стоп. Учитывая выводы этого и предыдущих исследований, препарат можно рекомендовать для широкого использования в комплексной терапии СД и его осложнений.

Литература
1. Аметов А.С., Моргоева Ф.Э., Строков И.А. Диабетическая энцефалопатия и полиневропатия: терапевтические возможности Актовегина // Русский медицинский журнал. №6. 2005.
2. Громова О.А., Паносенко О.М., Скальный А.В. // Актовегин: Сб. ст. – Алматы, 2000. – С. 24–27.
3. Дубинина И.И., Матюхина А.В. // Сахарный диабет. – 1999. – Vol. 2. – C.10–11.
4. Котов С.В., Калинин А.П., Рудакова И.Г. Диабетическая полинейропатия. М., Медицина, 2002.
5. Оболенский В.Н. Комплексное лечение больных с синдромом диабетической стопы.// Опыт клинического применения Актовегина в эндокринологии. М., 2005.
6. Яворская В.А., Гребенюк А.В. // Клинический опыт применения Актовегина в неврологии. 2000.
7. Abbott CA, Vileikyte L, Williamson S, Carrington AL, Boulton AJ. Multicenter study of the incidence of and predictive risk factors for diabetic neuropathic foot ulceration. Diabetes Care 1998;21:1071–1075
8. Jansen W, Beck E. // Die Medizinische Welt. – 1987. – Vol. 38. – P. 838–841.
9. Machicao F, Mushack J, Seffer E, Ermel B, Halring HU. Mannose, glucosamine and inositol monophosphate inhibit the effect ofinsulinonlipogenesis. BiochemJ1990; 266:909–916
10. Poremba M., Krott H.M. // Metabolische und endzuendlice Polyneuropatien. Gerstenbrand. Mamoli, Springler–Verlag Berlin Eidelberg, 1984 – P. 289–292.
11. Ruas M.A. Autonomic polyneuropathy // Diabetographia. – 1996, N7 – P. 1–3.
12. Saltiel A.R., Fox J.A., Cuatrecasas R et al. //Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. – 1986. – Vol.83. – P.5793–5979.
13. Spencer P.S., Sabri M.l., Schaumburg H.H., Moore C.L. // Ann. Neurology. – 1979. – Vol.5. – P.501.
14. Stevens M.J., Feldman E.J., Green D.A. // Diabetic medicine. – 1995. –Vol.12. – P.566–579.
15. Ziegler D, Movsesyan L, Mankovsky B, Gurieva I, Abylaiuly Z, Strokov I. Treatment of Symptomatic Polyneuropathy With Actovegin in Type 2 Diabetic Patients. Diabetes Care. // August 2009 32:1479–1484.
16. Ziegler D, Rathmann W, Dickhaus T, Meisinger C, Mielck A, the KORA Study Group. Prevalence of polyneuropathy in pre–diabetes and diabetes is associated with abdominal obesity and macroangiopathy: the MONICA/KORA Augsburg Surveys S2 and S3. Diabetes Care 2008; 31:464–469

Ключевые слова статьи: Возможности, фармакотерапии, Актовегином, диабетической, полинейропатии



Источник: www.rmj.ru
Просмотров: 255 | Добавил: nforeas | Рейтинг: 0.0/0
Всего комментариев: 0
Форма входа

Поиск

Календарь
«  Январь 2014  »
ПнВтСрЧтПтСбВс
  12345
6789101112
13141516171819
20212223242526
2728293031

Архив записей

Друзья сайта
  • Официальный блог
  • Сообщество uCoz
  • FAQ по системе
  • Инструкции для uCoz


  • Copyright MyCorp © 2016
    Бесплатный хостинг uCoz