В чем преимущество бенфотиаминсодержащих препаратов Мильгамма и Бенфогамма в лечении диабетической полинейропа
Главная
 
Мой сайтВоскресенье, 04.12.2016, 00:48



Приветствую Вас Гость | RSS
Главная
Меню сайта

Мини-чат
200

Наш опрос
Оцените мой сайт
Всего ответов: 0

Статистика

Онлайн всего: 1
Гостей: 1
Пользователей: 0

Главная » 2014 » Январь » 12 » В чем преимущество бенфотиаминсодержащих препаратов Мильгамма и Бенфогамма в лечении диабетической полинейропа
09:42

В чем преимущество бенфотиаминсодержащих препаратов Мильгамма и Бенфогамма в лечении диабетической полинейропа





В чем преимущество бенфотиаминсодержащих препаратов Мильгамма и Бенфогамма в лечении диабетической полинейропатии


А.Л. Верткин, В.В. Городецкий

Препараты Мильгамма и Бенфогамма, содержащие жирорастворимую форму тиамина – бенфотиамин, обладают высокой эффективностью в отношении различных клинических проявлений диабетической полинейропатии. Такая эффективность обеспечивается особыми фармакокинетическими свойствами бенфотиамина и не может быть достигнута при внутримышечном применении водорастворимых тиамина и пиридоксина. В работе проанализированы динамика клинических и параклинических данных при применении указанных витаминных препаратов, а также их концентрации в плазме крови и гемолизате.

Лечение диабетической полинейропатии тиаминсодержащими препаратами

Диабетическая полинейропатия (ДПН) – одно из наиболее часто встречающихся поздних осложнений сахарного диабета (СД) обоих типов [1]. По данным различных авторов, ее частота колеблется от 15 до 100 % и прогрессивно нарастает по мере увеличения длительности и степени тяжести СД, а также зависит от методов диагностики [2–5]. Проявления ДПН резко снижают качество жизни пациентов, являются причиной 50–75 % нетравматических ампутаций [2, 6, 7], приводят к инвалидизации, а в ряде случаев оказываются непосредственной причиной смерти [8–10].

Несмотря на большие достижения в понимании патогенеза поражения периферических нервов при СД, до настоящего времени не разработано метода лечения, который стал бы “золотым стандартом” терапии ДПН [11]. Наиболее перспективными направлениями в лечении ДПН следует считать применение средств, действие которых затрагивает и патогенетические механизмы, и клинические проявления ДПН. Поскольку подобной направленностью действия обладают нейротропные витамины группы B, препаратами выбора для лечения ДПН можно считать именно их. Традиционно к нейротропным относят три витамина группы B: тиамин (В1), пиридоксин (В6), цианокобаламин (В12). Объединяет их высокая значимость для нормального функционирования нервной ткани [12].

Тиамин в активной коферментной форме представляет собой тиаминпирофосфат (ТПФ) или кокарбоксилазу и играет ключевую роль в энергетическом метаболизме, в частности в цикле Кребса [13, 14]. Дополнительно к функциям кофактора углеводного обмена тиамин является модулятором нейро–мышечной передачи, связываясь с n–холинергическими рецепторами [12]. Опосредованно он участвует в метаболизме нейротрансмиттеров – серотонина и гамма–аминомасляной кислоты, которые играют важную роль в подавлении боли [15]; участвует в обмене глютатиона, проявляя тем самым антиоксидантную активность [16]. Значительную роль в лечении осложнений СД играет способность тиамина в высоких концентрациях блокировать гликирование белка [17]. Потребность в тиамине составляет 1,0 мг на 1000 ккал/день [12]. Основные функции тиамина представлены в табл. 1.

Несмотря на многообразие функций, эффективность водорастворимого витамина B1, принимаемого внутрь, ограничивается его низкой биодоступностью, которая составляет 1,5 %. Абсорбция тиамина в желудочно–кишечном тракте (ЖКТ) осуществляется двойным дозозависимым механизмом [19]. В физиологических условиях тиамин всасывается путем активного, Na+–зависимого транспорта, а при увеличении концентрации тиамина в кишечнике свыше 2 мкмоль/л включается пассивная диффузия, что приводит к некоторому повышению абсорбции. Однако максимально может всосаться не более 10 % дозы и не более 8–15 мг за сутки [20–22]. К тому же в кишечнике тиамин разрушается под воздействием фермента тиаминазы [13]. Все это приводит к тому, что на практике витамин B1 назначают парентерально, но существенно повысить таким путем его терапевтическую эффективность не удается, поскольку при внутримышечном введении биодоступность тиамина не превышает 20 % [15].

В 1950–е гг. Fujiwara М. синтезировал новую группу производных тиамина, т. н. аллитиамины – жирорастворимые производные тиамина, обладающие способностью всасываться пропорционально применяемой дозе [23, 24]. Одним из жирорастворимых аналогов тиамина с наиболее благоприятными фармакокинетическими характеристиками является бенфотиамин [25]. В кислой среде и водном растворе бенфотиамин стабилен. Он устойчив к воздействию тиаминазы.

По фармакокинетическим свойствам бенфотиамин принципиально отличается от водорастворимых форм витамина В1. При его абсорбции в ЖКТ отсутствует эффект насыщения; он достаточно быстро и полно проникает в эпителиальные клетки кишечника, где превращается в тиамин, частично фосфорилирующийся [21]. В ряде исследований показано, что пероральное применение жирорастворимых аналогов тиамина обеспечивает гораздо более высокую абсорбцию, концентрацию в крови и тканях, чем водорастворимые соли тиамина [24, 26–28]. При применении бенфотиамина максимальная концентрация тиамина в плазме примерно в 5–7 раз превышает таковую эквивалентной дозы тиамина [29, 30]. Биодоступность бенфотиамина в 4–5 раз выше, чем у тиамина. По данным Bitsch R. и соавт., биологическая активность 40 мг бенфотиамина выше, чем 100 мг тиамина [31]. Если у водорастворимого тиамина при невысоких плазменных концентрациях соотношение растворенного в плазме и накопившегося в эритроцитах вещества составляет 0,94; то у бенфотиамина при значительно более высоких плазменных уровнях этот показатель составляет 1,21. В результате на фоне приема бенфотиамина в эритроцитах достигается в 3 раза более высокое содержание тиамина [21].

Бенфотиамин входит в состав препаратов Бенфогамма и Мильгамма (Верваг Фарма ГмбХ). В одном драже Бенфогаммы содержится 150 мг бенфотиамина, а Мильгаммы – 100 мг бенфотиамина и 100 мг пиридоксина гидрохлорида.

Клиническая эффективность Мильгаммы, а также других препаратов, содержащих бенфотиамин, в лечении ДПН была продемонстрирована в ряде исследований. По данным различных авторов, уже через 3 недели приема Мильгаммы по три драже в сутки на 50 % уменьшилась интенсивность болевого синдрома. К концу 6–недельного курса терапии болевые проявления ДПН ослаблялись более чем в 3 раза [3, 21, 32–36]. Продемонстрировано снижение частоты онемения и чувства покалывания конечностей более чем в 7 раз (с 50 до 7 % для каждого симптома), а ощущение зябкости, отмечавшееся до лечения у 64 % больных, после терапии наблюдалось у 29 % [33].

Показатели вибрационной чувствительности улучшились в среднем на 30 %. Объективное улучшение функции периферических нервов подтверждается положительной динамикой показателей электромиографии (ЭМГ). Отмечена четкая тенденция к повышению скорости проведения по нервам – срединному, локтевому, малоберцовому, большеберцовому [33, 36]. Исследование вызванных кожных симпатических потенциалов (ВКСП) исходно выявило удлинение латентных периодов и снижение амплитуд ответов. После курса лечения препаратом Мильгамма достоверно укоротились латентные периоды и повысились амплитуды ВКСП, что свидетельствует об улучшении процессов проведения возбуждения в периферических вегетативных волокнах на конечностях [33].

Анализ результатов кардиоваскулярных тестов выявил достоверное снижение частоты сердечных сокращений (ЧСС), увеличение вариационного разброса длительности интервалов RR, возрастание индексов 30 : 15 и Вальсальвы, тенденцию к уменьшению падения систолического артериального давления (АД) при ортостатической пробе и увеличению возрастания диастолического АД при изометрическом напряжении. Таким образом, отмечена положительная динамика результатов тестов, характеризующих парасимпатический контроль ритма сердца [33]. Оценка результатов спектрального анализа сердечного ритма не выявила значимой динамики тонуса симпатического отдела нервной системы при достоверном улучшении показателей, характеризующих парасимпатический контроль ритма сердца [32]. Другими исследователями не только продемонстрировано уменьшение симптомов ДПН и улучшение сенсорной функции нервных волокон, но и показано влияние Мильгаммы на скорость заживления нейропатических трофических язв [37].

Динамика проявлений нейропатии на фоне приема Мильгаммы обусловлена и влиянием на компоненты оксидативного стресса. Показано, что препарат уменьшает активность перекисного окисления липидов у больных ДПН и увеличивает антиоксидантную активность [38].

В доступной литературе нам удалось найти только одну работу, посвященную сравнению эффективности комбинированных препаратов, содержащих жирорастворимый бенфотиамин и водорастворимый тиамина гидрохлорид (Нейромультивит, Lannacher). Хотя последний помимо 100 мг тиамина содержит 200 мг пиридоксина и 200 мкг цианокобаламина, в результате

5–недельного курса лечения двух групп пациентов с ДПН этими препаратами в дозе 1 драже/таблетка в день регресс болевого синдрома на фоне Мильгаммы составил 35,6 %, а на фоне Нейромультивита – лишь 23,5 % [32]. Кроме того, достоверная положительная динамика симптомов моторной и вегетативной нейропатии, отмечена только у больных, принимавших Мильгамму.

Казалось бы, приведенных данных достаточно для аргументации перехода от водорастворимого тиамина к жирорастворимому бенфотиамину, по крайней мере в виде коммерческого препарата Мильгамма. Однако во всех цитированных работах сравнение Мильгаммы проводилось с тиаминсодержащими препаратами, применяемыми внутрь, т. е. путем, при котором принципиально невозможно создать высокие сывороточные и внутриклеточные концентрации витамина B1. А поскольку на практике витаминотерапия проводится внутримышечно, то и сравнивать эффективность разных форм витамина B1 необходимо с учетом пути введения. В связи с этим нами была выполнена работа по сравнению эффективности и переносимости терапии Мильгаммой внутрь и тиамином внутримышечно.

Материал и методы

В течение 6 недель наблюдались 70 пациентов с компенсированным СД типа 2, осложненным ДПН. Больные были рандомизированы на три группы, каждая их которых получала либо Мильгамму (3 драже в сутки, содержащие 100 мг бенфотиамина и 100 мг пиридоксина), либо плацебо Мильгаммы, либо водорастворимые тиамин и пиридоксин внутримышечно в дозе по 100 мг каждого в сутки. Кроме клинических и инструментальных методов оценки проявлений соматической и вегетативной ДПН проводилось изучение динамики концентрации тиамина и пиридоксина в плазме крови и гемолизате после утреннего применения витаминсодержащих препаратов. Как видно из табл. 2, сформированные группы были сравнимы по основным показателям.

Клиническое обследование пациентов, исследование показателей углеводного обмена (глюкоза в капиллярной крови натощак и после еды, НВА1с), показателей липидного обмена, вариабельности сердечного ритма (RR–интервалография), ЭМГ проводили до начала и после завершения курса лечения. Определение концентрации тиамина и пиридоксина в плазме крови и гемолизате проводилось пациентам групп А и В до лечения, на 1–й, 2, 7, 14, 21 и 42–й день лечения.

Для оценки жалоб и субъективных симптомов ДПН использовалась шкала общей оценки симптомов – TSS [39]. Объективные симптомы оценивались с использованием шкалы NISLL (Neuropathy Impairment Score) – счет невропатических нарушений [40]. Пункты шкалы NISLL касались мышечной силы, изменения рефлексов и нарушений чувствительности, оцениваемых в баллах.

Порог вибрационной чувствительности определяли по 8–балльной шкале с помощью градуированного камертона на 128 Гц на дорсальной поверхности у основания ногтевого ложа терминальной фаланги большого пальца обеих ног и медиальных лодыжках. Порог болевой чувствительности оценивался с помощью булавки с тупым и острым концом на дорсальной поверхности у основания ногтевого ложа терминальной фаланги большого пальца обеих ног. Порог температурной чувствительности определялся с помощью инструмента Tri–Term в стандартных точках: на 20 см проксимальнее медиальной лодыжки, над медиальной лодыжкой, на подушечке большого пальца. Порог тактильной чувствительности оценивали с помощью длинного волокна ваты. Раздражение наносилось касательными движениями. Оценка мышечно–суставного чувства проводилась путем отклонения терминальной фаланги большого пальца обеих ног вперед/назад.

Исследование функционального состояния периферических нервов проводилось методом стимуляционной ЭМГ на приборе “Нейроэлектромиограф–2” фирмы МБН (Россия). Тестировали функцию двигательных (n. peroneus) и чувствительных (n. suralis) нервов – скорость распространения возбуждения (СРВ), резидуальную латентность, М–ответ, а также ВКСП.

Вариабельность сердечного ритма (ВСР) как характеристика вегетативной иннервации оценивалась на основании парасимпатических и симпатических кардиоваскулярных рефлексов при помощи компьютерного программно–аппаратного комплекса “Реакард” (ЕврАзия Ко., Лтд., 1992).

Для определения концентрации тиамина и пиридоксина в плазме и гемолизате венозную кровь забирали в пробирки с гепарином. Эритроциты осаждали на центрифуге (при 1500 оборотах в течение 15 минут). Отделяли плазму и замораживали при температуре –20 °С до начала исследования. К 1 мл отмытых осажденных эритроцитов добавляли 5 мл дистиллированной воды, перемешивали и замораживали при температуре –20 °С до начала исследования.

В соответствии с полученными на предварительном этапе исследования данными о Tmax кровь для определения концентраций тиамина и пиридоксина в группе А забирали через 2 часа после утреннего приема Мильгаммы исходно, на 1–й, 2, 7, 14, 21 и 42–й день лечения. В соответствии с литературными данными о времени достижения максимальной концентрации тиамина и пиридоксина при внутримышечном введении кровь для ее определения в группе C забирали через 20 минут после внутримышечного введения 2 мл 5 %–ного раствора тиамина гидрохлорида и 2 мл 5 %–ного раствора пиридоксина в те же дни. Определение концентраций тиамина и пиридоксина в плазме и гемолизате проводилось методом высокоэффективной жидкостной хроматографии на жидкостном хроматографе фирмы Shimadzu (Япония).

Результаты и обсуждение

На фоне различных вариантов терапии отмечено значительное клиническое улучшение состояния пациентов, проявившееся уменьшением оценки по субъективной шкале TSS во всех группах: при приеме Мильгаммы она снизилась с 8,97 ± 1,64 до 1,88 ± 1,55 баллов, или на 79 % (р < 0,001); в группе пациентов, получавших инъекции водорастворимых витаминов, – с 8,47 ± 1,98 до 2,26 ± 1,96 баллов, или на 73,3 % (р < 0,001); на фоне плацебо показатель TSS снизился с 8,63 ± 1,72 до 4,50 ± 3,08 баллов, или на 47,8 % (р < 0,001).

Что касается объективной характеристики клинической картины по шкале NISLL, то ее динамика отмечалась только на фоне лечения Мильгаммой и водорастворимыми витаминами группы В внутримышечно: в группе А показатели снизились с 8,95 ± 3,65 до 3,65 ± 2,89, или на 59,2 % (р < 0,001), а в группе В – с 10,60 ± 4,27 до 9,3 ± 3,27, или на 13,8 % (р < 0,05).

Еще более наглядно преимущества бенфотиаминсодержащего препарата демонстрируют результаты ЭМГ. Эффективность Мильгаммы была очевидной в отношении любого типа нервов соматической нервной системы. Только в группе А удалось добиться достоверного возрастания амплитуды

М–ответа с 3,09 ± 1,76 до 4,59 ± 1,97 мВ, или на 48,8 % (р < 0,001), и СРВ по двигательным волокнам малоберцового нерва с 42,84 ± 4,96 до 45,90 ± 4,50 м/с, или на 7,2 % (р < 0,05).

Также только в группе, получавшей Мильгамму, было достигнуто улучшение функционального состояния чувствительных волокон икроножного нерва: возросла амплитуда потенциала действия с 3,06 ± 2,52 до 5,31 ± 4,31 мкВ, или на 15,7 % (р < 0,001), и СРВ с 35,19 ± 15,96 до 40,71 ± 13,51 м/с, или на 73,4 % (р < 0,001).

Улучшение состояния вегетативных нервов при лечении ДПН Мильгаммой демонстрируется динамикой показателей ВКСП. Правда, из двух анализировавшихся показателей положительная динамика наблюдалась только по амплитуде, возросшей с 84,55 ± 59,75 до 165,02 ± 94,40 мкВ, или на 95,2 % (р < 0,001).

Наиболее часто у наблюдаемых нами пациентов встречаются следующие клинические проявления нарушения вегетативной иннервации:

  • нарушение потоотделения на ногах (гипогидроз стоп);
  • желудочно–кишечные расстройства;
  • ортостатическая артериальная гипотензия;
  • нарушения мочеиспускания.

На фоне лечения Мильгаммой частота ортостатической гипотензии уменьшилась с 72,5 до 27,5 %, частота нарушений потоотделения – с 57,5 до 50 %. Со стороны других симптомов вегетативных расстройств изменений отмечено не было. В группах пациентов, получавших плацебо, а также тиамина гидрохлорид и пиридоксин, не выявлено существенной динамики в клинических симптомах, характерных для нарушения вегетативной иннервации.

Для объективизации нарушений вегетативной иннервации определялась ВСР.

В группе пациентов, получавших Мильгамму, отмечен сдвиг в благоприятную сторону большинства показателей (как временных, так и спектральных) ВСР в состоянии покоя: ЧСС снизилась на 1,4 % (р < 0,05), уровень SDNN (м/с) повысился на 33,9 % (р < 0,05), увеличились показатель RMSSD (на 28,4 %; р < 0,05) и уровень pNN50 % (на 43,1 %; р < 0,05); отмечено снижение уровня LF (004–015 Гц) на 4,2 % (р < 0,05). Показатель вагосимпатического равновесия LF/HF на фоне лечения Мильгаммой уменьшился (на 7,8 %; р < 0,05) с исходно повышенного уровня до нормального.

В группе пациентов, получавших тиамина гидрохлорид и пиридоксин, не выявлено достоверных изменений временных и спектральных показателей ВСР в покое. В группе пациентов, получавших плацебо, также не отмечено достоверных изменений показателей ВСР в состоянии покоя.

При сравнении показателей ВСР в покое после лечения между группами А и В, а также А и С выявлены достоверные различия по всем временным показателям (р < 0,05). По спектральным показателям достоверные различия выявлены в отношении LF/HF (р < 0,05).

Аналогичные результаты получены и при проведении пробы с глубоким дыханием и ортостатической пробы. Благоприятные сдвиги большинства временных и частотных показателей ВСР отмечались почти исключительно в группе пациентов, принимавших Мильгамму.

Можно предположить, что высокая эффективность Мильгаммы обусловлена ее фармакокинетическими характеристиками. Это подтверждено результатами изучения динамики концентрации тиамина и пиридоксина в плазме и гемолизате при терапии внутрь и внутримышечно (табл. 3–6). Приведенные данные наглядно свидетельствуют о том, что прием Мильгаммы обеспечивает с конца 2–й недели устойчиво более высокие концентрации тиамина, чем внутримышечное введение водорастворимых витаминов, как в плазме, так и в гемолизате. Таким образом, можно утверждать, что преимущества Мильгаммы связаны с жирорастворимостью бенфотиамина.

Казалось бы, из данного заключения можно сделать вывод, что входящий в состав Мильгаммы пиридоксин является “лишним” ингредиентом и в реальной практике достаточно одного препарата – Бенфогаммы. Однако такое заключение противоречит ряду работ, и в частности исследованию, выполненному в Государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова в Санкт–Петербурге в 2001 г. [41]. Было показано, что Бенфогамма и Мильгамма, назначаемые в одинаковой суточной дозе бенфотиамина, неодинаково влияют на разные проявления соматической ДПН, но оба препарата могут эффективно применяться в комплексной терапии полиневропатии. В частности, в течение уже длительного времени мы назначаем Бенфогамму для продолжения лечения после окончания курса Мильгаммы (6–9 недель).




Литература




  1. Reichard P, Nilsson B-Y, Rosengwist V. The effect of long-term intensified insulin treatment on the development of microvascular complications of diabetes mellitus N Engl J Med 1993;329: 304–09.

  2. Young MJ, Boulton AJM, MacLeod AF, et al. A multicentre study of the prevalence of diabetic peripheral neuropathy in the United Kingdom hospital clinic population. Diabetologia 1993;36:1–5.

  3. Балаболкин М.И. Применение препарата “Мильгамма” в комплексной терапии диабетической нейропатии: методические рекомендации. М., 2002.

  4. Прихожан В.М. Поражение нервной системы при сахарном диабете. М., 1981. 220 с.

  5. Robertson S, Cameron NE, Cotter MA. The effect of the calcium antagonists nifedipine on somatic nerve function in STZ-diabetic rats. Diabetol 1992;35:1113–17.

  6. Holzer SE, Camerota A, Martens L, et al. Costs and Duration of care for lower extremity ulcers in patients with diabetes. Clin Ther 1998;20:169–81.

  7. Caputo GM, Cavanagh PR, Ulbrecht JS, et al. Assessment and management of foot disease in patients with diabetes. N Engl J Med 1994;331:854–60.

  8. Benbow SJ, Wallymahmed ME, MacFarime IA. Diabetic peripheral neuropathy and quality of life. QJ Med 1998;91:733–37.

  9. Gibbey SG, Guy RJC, Jones H, et al. Diabetes and autonomic neuropathy: an immunological association. D Medicine 1986;3:241–45.

  10. Ziegler D, Reljianovic M, Mehnert H, et al. Alpha-lipoic acid in the treatment of diabetic polyneuropathy in Germany: current evidence from clinical trials. Exp Clin Endocrinol Diabetes 1999;107:421–30.

  11. Строков И.А., Баринов А.Н. Клиника, патогенез и лечение болевого синдрома при диабетической полиневропатии // Неврологический журнал. 2001. № 6. С. 47–54.

  12. Goodman A, Gilman A, et al. Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. 7 ed. McMillan Pabl. Camp. NY. 1985, p. 430.

  13. Davis RE. Clinical Chemistry of Thiamine. Adv. Clin. Chem. 1983;23:93–140.

  14. Singleton CK, Martin PR. Molecular mechanisms of thiamine utilization. Curr Mol Med 2001;1(2): 197–207.

  15. Reeh PW. Die Wirkung von B-vitaminen in experimentellen Modellen peripherer Nervenleiden. Ed. Rietbrock N. Pharmakolodie und klinische Anwendung hochdosierter B-vitamine. Steinkopff Verlag. Darmstadt 1988, р. 51–65.

  16. Gibson GE, Zhang H. Interactions of oxidative stress with thiamine homeostasis promote neurodegeneration. Neurochem Jnt 2002;40(6): 493–504.

  17. Stracke H, Hammes HP, Werkmann D, et al. Efficacy of benfothiamine versus thiamine on function and glycation products of peripheral in diabetic rats. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2001;109(6):330–36.

  18. Аметов А.С., Строков И.А. Диабетическая полиневропатия: настоящее и будущее // Российские медицинские вести. 2001. Т. 4. № 1. С. 35–40.

  19. Hoyumpa AM, Strickland R, Sheehan JJ, et al. Dual system of intestinal thiamine transport in humans. J Lab Clin Med 1982;99:701–07.

  20. Городецкий В.В. Лечение диабетической полиневропатии и других дистрофически-дегенеративных и воспалительных заболеваний периферической нервной системы метаболическими препаратами фирмы Верваг Фарма ГмбХ: методические рекомендации. М., 2001.

  21. Loew D. Pharmacokinetics of thiamine derivatives especially of benfothiamine. Int J of Clin Pharmacol And Therap 1996;34(2):47–50.

  22. Dudeja PK, Tyagi S, Kavilaveettil RJ, et al. Mechanism of thiamine uptake by human jejunal brushborder membrane vesicles. Am J Physiol Cell Physiol 2001;281(3):786–92.

  23. Fujiwara M, Watanabe H, Matsui K. Allithiamine a newly found derivate of vitamin B1. I. Discovery of Allithiamine. J Biochem 1954;41:29–39.

  24. Fujiwara M. Allithiamine and its properties. J Nutr Sci Vitaminol (Tokyo) 1967;22:57–62.

  25. Oka Y. Thiamine (B1); in Kirk-Othmer: Encyclopedia of Chemical Technology. Wiley, New York 1984;24:124–39.

  26. Weber W, Kewitz H. Determination of thiamin in human plasma and its pharmacokinetics. Eur J Clin Pharmacol 1985;28:210–13.

  27. Baker H, Frank O. Absorption, utilization and clinical effectiveness of allithiamines compared to water-soluble thiamines. J Nutr Sci Vitaminol (Tokyo) 1976;22:63–68.

  28. Schindo H, Okamoto K, Totsu J. Transport of organic compounds through biological membranes. I. Accumulative uptake of S-benzoylthiamine by human erythrocytes. Chem Pharm Bull 1976;15:295–302.

  29. Keller-Stanislawski B, harder S, et al. Pharmakokinetik der Vitamine B1, B6 und B12 nach einmaliger und wiederholter intramuskularer und oraler Applikation. In: Rietbrock N (ed). Pharmakologie und klinische Anwendung hochdosierter B-Vitamine. Steinkopff. Darmstadt 1991, p. 3–9.

  30. Pietrzik K, Loew D. Bioverfugbarkeit von Folsaure, Vitamin B12 und Benfoyiamin aus unterschiedlichen Zubereitungen. Unveroffentlichte ergebnisse 1995.

  31. Bitsch R. Vortrag: Zur Biokinetik von Vitamin B1 (Thiamin) Praparaten. Symposium Interdisziplinare. Aspekte der peripheren und autonomen Neuropathien.

  32. Чернышева Т.Е. Витамины группы В в комплексной терапии диабетической нейропатии // Российские медицинские вести. 2001. № 4. С. 48–51.

  33. Садеков Р.А., Данилов А.Б., Вейн А.М. Лечение диабетической полиневропатии препаратом мильгамма 100 // Журнал неврологии и психиатрии. 1998. № 9. С. 30–32.

  34. Winkler G, Pal B, Nagybeganyi E, et al. Effectiveness of different benfotiamine dosage regimens in the treatment of painful diabetic neuropathy // Arzneimittelforschung 1999;49(3): 220–24.

  35. Eckert M, Schejbal P. Therapy of neuropathies with a vitamin B combination. Symptomatic treatment of painful disease of the peripheral nervous system with a combination preparation of thiamine, pyridoxine and cyanocobalamin. Fortschr Med 1992;110(29):544–48.

  36. Tong HI. Influence of neurotropic vitamins on the nerve conduction velocity in diabetic neuropathy. Ann Acad Med Singapore 1980;9(1):65–70.

  37. Удовиченко О.В., Курцева Т.Г. Эффективность препарата Мильгамма в лечении болевого синдрома и трофических язв при диабетической полиневропатии // Клиническая диабетология. 1999. № 2. С. 32–34.

  38. Занозина О.В., Рунов Г.П. Диабетическая полиневропатия: перекисное окисление липидов и невроваскулярная дисфункция. Н. Новгород, 1999. С. 5–7.

  39. Ziegler D, Hamefeld M, Ruchau KJ, et al. Treatment of symptomatic diabetic peripheral neuropathy with the antioxidant alpha-lypoic acid. (ALADIN study group). Diabetologia 1995;38: 1425–33.

  40. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М., 1993. Часть II. 11 с.

  41. Dyck PJ, Thomas PK. Diabetic Neuropathy, 2-nd ed. Philadelphia: W.B. Saunders 1999. p. 575.






Источник: www.pharmateca.ru
Просмотров: 252 | Добавил: nforeas | Рейтинг: 0.0/0
Всего комментариев: 0
Форма входа

Поиск

Календарь
«  Январь 2014  »
ПнВтСрЧтПтСбВс
  12345
6789101112
13141516171819
20212223242526
2728293031

Архив записей

Друзья сайта
  • Официальный блог
  • Сообщество uCoz
  • FAQ по системе
  • Инструкции для uCoz


  • Copyright MyCorp © 2016
    Бесплатный хостинг uCoz